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BALB/c-hPD1/hPDL1


品系名称:BALB/c-Pdcd1 em1Cin(hPDCD1)Pdl1 tm1Cin(hPDL1)Gpt

品系类型:Knock-in

品系编号:T004025

背景:BALB/cJGpt

 

品系描述

PDL1是细胞程式死亡配体1Programmed cell death 1 ligand 1PDL1,也称为表面抗原分化簇274cluster of differentiation 274,CD274)或 B7同源体1B7 homolog 1,B7H1,由CD274基因编码,是大小为 40kDa 的一型跨膜蛋白[1]。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应,促进具有抗原特异性的T细胞增殖。而细胞程式死亡受体1PD1)与细胞程式死亡配体1PDL1)结合,可以传导抑制性信号,减少抗原特异性T细胞增殖[2]

研究表明,肿瘤细胞通过高表达PDL1,与T细胞表面的PD1结合,传递抑制信号,从而逃逸免疫清除,阻断这一通路将解除T细胞抑制,活化T细胞,实现对癌细胞的杀伤[3]。目前针对PD1/PDL1通路的上市药物已达5种,国内针对此通路的抗体药物研发也在如火如荼的进行中。

BALB/c是广泛应用于免疫学、肿瘤学等研究的近交系小鼠,来源于BALB/c背景的同源肿瘤细胞系众多,如结肠癌细胞CT26,乳腺癌细胞4T1,肝癌细胞H22及B淋巴癌细胞A20等。

集萃药康利用基因编辑技术在BALB/c小鼠上将Pdl1基因的胞外区替换为相应的人 PDL1基因的胞外区,同时完整保留了小鼠基因的胞内部分,保证了胞内信号的正确传导。而后将成功表达人源PDL1的小鼠与集萃药康自主研发小鼠BALB/c-hPD1配繁获得BALB/c-hPD1/PDL1。PD1与PDL1双人源化模型可用于人类PD1抑制剂、PDL1抑制剂以及两者联用的药效评价及安全性评价。

 

品系策略

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应用领域

1.筛选人源PDL1抑制剂或人源PD1抑制剂;

2.人源PDL1抑制剂及人源PD1抑制剂联合用药药效及安全性评价;

3.抗肿瘤研究;

4.自身免疫病研究。

 

验证数据

1.PD1与PDL1表达检测


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1 BALB/c-hPD1/hPDL1小鼠PD1与PDL1表达检测。anti-CD3e刺激后,BALB/c-hPD1/hPDL1纯合小鼠体内均能表达人源PD1和PDL1。人源化小鼠表达hPDL1的细胞比例与野生型小鼠表达mPDL1的比例类似。

 

2.T/B/NK细胞比例

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2 BALB/c-hPD1/hPDL1小鼠T/B/NK细胞比例检测。野生型与BALB/c-hPD1/hPDL1纯合子小鼠的T/B/NK细胞比例接近。

 

3.体内药效实验

BALB/c-hPD1/hPDL1小鼠模型皮下接种CT26-hPDL1肿瘤细胞系后测试抗人PD1抗体与抗人PDL1抗体的肿瘤抑制药效

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3 基于BALB/c-hPD1/hPDL1的体内联合用药试验(CT26-hPDL1)。将对数生长期的PDL1人源化的结肠癌细胞CT26-hPDL1接种至6-8周龄的BALB/c-hPD1/hPDL1(PD1人源化小鼠)皮下,待肿瘤生长至平均体积约100mm3时随机分为Vehicle(对照)组,Keytruda单药组,Tecentriq单药组及Keytruda+Tecentriq联用组(n=6),并使用相应的药物进行治疗。每3天给药1次,共给药6次。

结果显示:KEYTRUDA® 10mg/kg与TECENTRIQ® 10mg/kg联合组, 对肿瘤生长有抑制作用(TGI=65.61%,图A)。四组小鼠体重变化趋势接近(图B)。

结果证明:BALB/c-hPD1/hPDL1小鼠是评估人PD1抗体与PDL1抗体联合用的体内药效的理想模型。

 

BALB/c-hPD1/hPDL1小鼠模型皮下接种CT26-hPDL1-mPDL1-KO肿瘤细胞系后测试抗人PD1抗体与抗人PDL1抗体的肿瘤抑制药效

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4 基于BALB/c-hPD1/hPDL1的体内联合用药试验(CT26-hPDL1-mPDL1-KO)。将对数生长期的PDL1人源化的结肠癌细胞CT26-hPDL1-mPDL1-KO接种至6-8周龄的BALB/c-hPD1/hPDL1(PD1与PDL1人源化小鼠)皮下,待肿瘤生长至平均体积约100mm3时随机分为Vehicle(对照)组,Keytruda+Tecentriq联用组(n=8),并使用相应的药物进行治疗。每3天给药1次,共给药6次。

结果显示:KEYTRUDA® 10mg/kg与TECENTRIQ® 10mg/kg联合组, 对肿瘤生长有抑制作用(TGI= 41.76 %,图A)。四组小鼠体重变化趋势接近(图B)。

结果证明:BALB/c-hPD1/hPDL1小鼠是评估人PD1抗体与PDL1抗体联合用的体内药效的理想模型。

 

参考文献

1.Mamalis, Andrew, Manveer Garcha, and Jared Jagdeo. “Targeting the PD-1 pathway: a promising future for the treatment of melanoma.” Archives of dermatological research6 (2014): 511-519.

2.Liang, Spencer C., et al. “Regulation of PD‐1, PD‐L1, and PD‐L2 expression during normal and autoimmune responses.” European journal of immunology10 (2003): 2706-2716.

3.Xu, W., et al. “The Upregulation of Immune Checkpoint Ligand PD‐L1 in Tumour Microenvironment.” Scandinavian journal of immunology1 (2014): 71-72.

品系名称:B6-hPD1/hPDL1

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