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B6-hPDL1

 

品系名称:B6/JGpt-Pdl1tm1(hPDL1)/Gpt

品系类型:Knock-in

品系编号:T003455

背景:C57BL/6JGpt


品系描述

PDL1(细胞程式死亡配体1,Programmed cell death 1 ligand 1),也称为表面抗原分化簇274cluster of differentiation 274,CD274)B7同源体1B7 homolog 1,B7H1),由CD274基因编码,是大小为40kDa的跨膜蛋白[1]。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应,促进具有抗原特异性的T细胞增殖。而细胞程式死亡受体1PD1)与细胞程式死亡配体1PDL1)结合,可以传导抑制性信号,减少抗原特异性T细胞增殖[2-3]

大量研究证实,肿瘤微环境中的肿瘤细胞表面PDL1表达增高,与活化的T细胞表面的PD1结合,传递负性调控信号,导致肿瘤抗原特异性T细胞的凋亡或免疫无能,从而抑制免疫反应。用抗体阻断PD1/PDL1信号通路已成为肿瘤免疫治疗的经典方法[1-2],目前针对PD1/PDL1通路的上市药物已达5种。

集萃药康利用基因编辑技术将C57BL/6N小鼠中PDL1的胞外区替换为相应的人源片段,同时完整保留了小鼠PDL1的胞内部分,而后回交至C57BL/6J背景获得了B6-hPDL1人源化小鼠模型。该模型是筛选人类PDL1抑制剂药物的理想动物模型。

 

品系策略

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1 PDL1人源化策略示意图。

 

应用领域

1.人类PDL1抑制剂药效评价

2.人类PDL1抑制剂安全性评价

3.抗肿瘤研究

4.自身免疫病研究

 

验证数据

1.PDL1表达检测

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2 B6-hPDL1小鼠hPDL1表达检测。anti-CD3e刺激后,B6-hPDL1纯合小鼠在T细胞和B细胞表面均能表达人源PDL1。

 

2.T/B/NK细胞比例检测

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3 B6-hPDL1小鼠T/B/NK细胞比例检测。B6-hPDL1纯合、杂合小鼠及野生型小鼠体内的T/B/NK细胞比例基本一致。

 

3.体内药效试验

B6-hPDL1小鼠皮下接种MC38-hPDL1肿瘤细胞系后测试抗人PDL1抗体

TECENTRIQTMAtezolizumab)的肿瘤抑制药效

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4 基于B6-hPDL1的体内药效试验。将表达人源PDL1分子的结肠癌细胞MC38-hPDL1培养至对数生长期后接种至6-8周龄的B6-hPDL1(PDL1人源化小鼠)皮下,待肿瘤生长至平均体积约100mm3时随机分为Vehicle(对照)组,Tecentriq给药组(n=8),使用相应药物进行治疗。每3天给药1次,共给药6次。数据以Mean ±SEM形式呈现。

结果显示:Tecentriq药物对肿瘤生长有抑制作用(TGI=67%)(图4A),小鼠体重变化趋势一致(图4B)。

 

B6-hPDL1小鼠皮下接种MC38-hPDL1肿瘤细胞系后测试抗人PDL1抗的肿瘤抑制药效

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5 基于B6-hPDL1的体内药效试验。将人源化修饰小鼠结肠癌MC38-hPDL1细胞移植到B6-hPDL1小鼠体内建立皮下肿瘤模型,待肿瘤体积约100mm3时随机分为Vehicle(对照)组、Tecentriq给药组、受试药物组 (n=9),以相应抗体进行治疗。每2天给药1次,共给药8次。

结果显示:通过与Vehicle组比较,阳性药物组和受试药物组肿瘤生长被抑制,TGI均超过50%(图5A)。四组小鼠体重变化趋势无明显差异(图5B)。

结果证明:B6-hPDL1小鼠是评估人PDL1抗体体内药效的理想模型。

 

参考文献

1.Liang, S. C., et al. “Regulation of Pd-1, Pd-L1, and Pd-L2 Expression During Normal and Autoimmune Responses.” Eur J Immunol 33 10 (2003): 2706-16.

2.Mamalis, A., M. Garcha, and J. Jagdeo. “Targeting the Pd-1 Pathway: A Promising Future for the Treatment of Melanoma.” Arch Dermatol Res 306 6 (2014): 511-9.

3.Xu, W., et al. “The Upregulation of Immune Checkpoint Ligand Pd-L1 in Tumour Microenvironment.” Scand J Immunol 80 1 (2014): 71-2.

品系名称:BALB/c-hPD1 品系名称:BALB/c-hPDL1

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