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斑点鼠干货第一弹:STAT3,肿瘤研究与靶向治疗不容忽视的候选者!
发布时间:2019-12-31
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肿瘤的发生和发展是一种多因子、多步骤参与的过程。肿瘤治疗的突破口就在于寻找高效、特异性的靶点。目前以信号转导和转录活化因子3(Signal transducer and activator of Transcription3,STAT3)为靶点的治疗策略已经成为肿瘤治疗领域中的一个研究热点。




01


STAT3蛋白结构和功能简述

STAT3最早被发现为癌基因[1],参与调控细胞生长、分化、调亡等多种生理途径。STAT3是一个非常保守的大约由770 个氨基酸组成蛋白(小鼠和人类的STAT3只有一个氨基酸的差异),有3种异构体: STAT3α(一般所指的STAT3) STAT3β 和STAT3γ,按其结构和功能可分为: 氨基末端结构域、coiled-coil 结构域、DNA 结合结构域、linker 结构域、SH2 结构域(Src-homology-2 domain)、羧基末端转录活化结构域(图1A)[2]

其中,SH2结构域在细胞间信号转导中起着至关重要的作用,它能特异性识别磷酸化酪氨酸残基,从而被磷酸化激活[3]。磷酸化后的STAT3迅速进入细胞核,由单体形成同源或异源二聚体而作为转录因子,与靶基因的启动子结合,激活转录。

正常情况下,STAT3表现出的作用是积极的,它能作为细胞增殖与凋亡平衡的主要调节因子,维持胚胎干细胞的全能型,还能参与自身抗原耐受和抗原递呈,在这些情况下,它的激活是可控的、暂时的,完成特定信号传递后,被去磷酸化,重新回到细胞质中[4]

然而在致癌信号的刺激下,STAT3会被持续的激活,以活化的状态恒定存在于细胞核中,持续激活靶基因,促进肿瘤细胞的增长[5-6](图1B)

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1. STAT3的蛋白结构和作用机制

1A引自Wang, Y., Shen, Y., Wang, S., Shen, Q., and Zhou, X. (2018). The role of STAT3 in leading the crosstalk between human cancers and the immune system. Cancer Lett 415, 117-128.

1B Levy, D.E., and Darnell, J.E., Jr. (2002). Stats: transcriptional control and biological impact. Nat Rev Mol Cell Biol 3, 651-662.


02


STAT3信号通路的激活

STAT3是许多细胞因子(白细胞介素IL-6,IL-10和IL-11等)生长因子(Fibroblast growth factor,FGF;Vascular endothelial growth factor ,VEGF等)、以及一些原癌基因(K-Ras,Src和cAbl等)激活的信号通路的汇合点。

JAK-STAT途径是STAT3参与的最经典的信号转导通路。大约有50种细胞因子可以激活JAK-STAT信号通路。如图2所示,细胞质里的JAK激酶(Janus kinases)与细胞表面特异性的受体非共价结合,与受体结合后的JAK构象发生变化,JAK催化激酶结构域上酪氨酸发生自磷酸化和相互磷酸化,JAK激酶即被激活。激活后的JAK激酶能够磷酸化受体胞质端上的酪氨酸位点,使受体产生与 STAT3 结合的区域,此时 STAT3 上的 SH2 结构域与受体上被磷酸化的酪氨酸残基相结合,并被JAK激酶磷酸化,形成同源或异源二聚体,转运至核内同其他一些转导因子相互作用调控基因转录[2]

除JAKs外,STAT3还能被Src family kinases(Src)磷酸化。当一些生长因子与细胞表面受体结合,导致Src的激活,磷酸化STAT3,激活STATS。除配体结合诱导受体相关酪氨酸激酶的募集和激活,细胞质中还存在内源性的非受体酪氨酸激酶激活,例如Abl和Src[7]

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图2 STAT3参与的信号转导途径

引自Xiong, A., Yang, Z., Shen, Y., Zhou, J., and Shen, Q. (2014). Transcription Factor STAT3 as a Novel Molecular Target for Cancer Prevention. Cancers (Basel) 6, 926-957.


03


STAT3与肿瘤研究

STAT3参与的信号通路存在于多种肿瘤细胞中。在胃癌肿瘤中,IL-26激活的STAT3信号诱导上调抗凋亡基因(Bcl-2、Bcl-XL等)一些原癌基因(c-Myc等)的表达,导致细胞持续增殖[8]。STAT3的这种激活方式同样存在于子宫内膜癌[9]、膀胱癌[10]、结肠癌[11]等。

STAT3还能诱导血管内皮细胞表达VEGF、TWIST等,进而促进肿瘤组织中血管的生成和上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)[12],对肿瘤细胞的进一步増殖、浸润和转移发挥重要作用。持续激活的STAT3能够维持肿瘤干细胞(Cancer stem cells,Cscs)的自我更新,使肿瘤容易复发、转移和产生耐药性[13]。因此,STAT3在肿瘤细胞转化、浸润、转移和恶化中起着非常重要的作用。 

STAT3在肿瘤相关免疫细胞中表达同样异常强烈。免疫细胞通过检测和清除异常转化的癌细胞,在预防肿瘤发生中起着关键作用。然而,这些肿瘤相关免疫细胞中的STAT3持续活化,激活了下游基因VEGF, IL-10 IL-6的表达,使肿瘤浸润的造血干细胞(Hematopoietic progenitor cell,HPC)增殖[14],HPC产生的细胞因子反过来激活免疫系统中未成熟的髓样细胞(Immature myeloid cellsIMCs)浆细胞样树突状细胞(Plasmacytoid dendritic cells,pDCs)中的STAT3。

IMCs中持续表达IL-10,阻断了树突状细胞(Dendritic cell, DC)的成熟,同时pDCs促进了肿瘤微环境中调节性 T 细胞(Regulatory T cells,Treg)细胞的聚集,Treg细胞中的STAT3信号能够使与肿瘤的发生密切相关的转录因子FOXP3转录上调,进一步抑制了DC的成熟,而成熟DC能有效激活初始T细胞并增强机体抗肿瘤免疫应答。另外,Treg细胞产生的IL-10 和 TGF-β能够抑制CD8+型T细胞的功能。这些表明肿瘤微环境中的持续激活的STAT3能够抑制免疫细胞的抗肿瘤免疫反应[15]

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图3. STAT3 调控癌症和免疫之间的关系
引自Wang, Y., Shen, Y., Wang, S., Shen, Q., and Zhou, X. (2018). The role of STAT3 in leading the crosstalk between human cancers and the immune system. Cancer Lett 415, 117-128.

04


STAT3在癌症治疗中的作用

STAT3是一个在癌症中最常见的激活的转录因子,以STAT3为靶点的基因治疗已经成为恶性肿瘤治疗的热点。目前主要通过三个方向来抑制STAT3信号通路。

一个方向是直接抑制STAT3,即干扰STAT3内部结构,STAT3主要功能结构域有三个:N端结构域,SH2结构域和DNA结合结构域,因此抑制与STAT3信号相关的过程,如STAT3磷酸化、STAT3形成二聚体、核移位、STAT3 与靶基因的结合。一些小分子化合物被发现直接抑制STAT3的活性和功能,且已被开发用于癌症的治疗和预防,例如Stattic,STA-21,LLL-3。

第二个方向是阻断 STAT3 上游信号蛋白对 STAT3 的激活,一些细胞表面受体抑制剂PD153035,LCB03-0110,HJC0152等,以及磷酸激酶抑制剂AG490,WP-1066,LS-104等能够有效阻断STAT3的上游通路。

第三个方向是可以通过抑制免疫调节因子和激活免疫效应器而触发强大的抗肿瘤免疫反应(图4)。在动物模型和临床试验中显示,抑制一些免疫抑制因子,如CTLA4、IDP、PD1、PD-L1,能够重新激活患者自身的免疫细胞来抑制肿瘤生长,而抑制IL-6/JAK/STAT3信号转导能够下调PD1、PD-L1的表达,然而寻找靶向IL-6/JAK/STAT3途径与免疫检查点抑制相结合的的药物还需要进行大量的临床前和临床研究[16]

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图4. 靶向STAT3在肿瘤免疫治疗中的应用

引自Wang, Y., Shen, Y., Wang, S., Shen, Q., and Zhou, X. (2018). The role of STAT3 in leading the crosstalk between human cancers and the immune system. Cancer Lett 415, 117-128.

抑制 STAT3 信号通路,促进肿瘤细胞凋亡,并降低恶性肿瘤的潜在转移能力,再配合临床上手术治疗、 放疗和化疗,提高对患者恶性肿瘤的治疗率,为众多肿瘤患者带来福音。
为了助力STAT3的系列研究,集萃药康在“斑点鼠计划”中推出了B6-STAT3-KO, B6-STAT3-CKO等小鼠模型及其相关品系模型。


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参考文献
[1] Bromberg, J. F., Wrzeszczynska, M. H., Devgan G., Zhao, Y. H, Pestell, R. G., Albanese,C. Darnell, J. (1999). Stat3 as an Oncogene. Cell 98, 295-303.
[2] Levy, D.E., and Darnell, J.E., Jr. (2002). Stats: transcriptional control and biological impact. Nat Rev Mol Cell Biol 3, 651-662.
[3] Jin, L. L., Wybenga-Groot, L. E., Tong, J. F., Taylor, P., Minden, M. D., Trudel, S., McGlade, C.J., Moran, M.F. (2015). Tyrosine Phosphorylation of the Lyn Src Homology 2 (SH2) Domain Modulates Its Binding Affinity and Specificity. Molecular & Cellular Proteomics 14, 695-706.
[4] Xiong, A., Yang, Z., Shen, Y., Zhou, J., and Shen, Q. (2014). Transcription Factor STAT3 as a Novel Molecular Target for Cancer Prevention. Cancers (Basel) 6, 926-957.
[5] Wang, S.W., and Sun, Y.M. (2014). The IL-6/JAK/STAT3 pathway: potential therapeutic strategies in treating colorectal cancer (Review). Int J Oncol 44, 1032-1040.
[6] Furtek, S.L., Backos, D.S., Matheson, C.J., and Reigan, P. (2016). Strategies and Approaches of Targeting STAT3 for Cancer Treatment. ACS Chem Biol 11, 308-318.
[7] Furtek, S.L., Backos, D.S., Matheson, C.J., and Reigan, P. (2016). Strategies and
Approaches of Targeting STAT3 for Cancer Treatment. ACS Chem. Biol 11, 308-318. 
[8] You, W., Tang, Q., Zhang, C., Wu, J.; Gu, C., Wu, Z., Li, X. (2013). IL-26 promotes the proliferation and survival of human gastric cancer cells by regulating the balance of STAT1 and STAT3 activation. PLoS One, 8, e63588.
[9] Liu, Y., Lv, L., Xiao, W., Gong, C., Yin, J., Wang, D., Sheng, H. (2011). Leptin activates STAT3 and ERK1/2 pathways and induces endometrial cancer cell proliferation. J. Huazhong. Univ. Sci.Technolog. Med. Sci. 31, 365–370.
[10] Chen, R.J., Ho, Y.S., Guo, H.R., Wang, Y.J. (2008). Rapid activation of Stat3 and ERK1/2 by nicotine modulates cell proliferation in human bladder cancer cells. Toxicol. Sci., 104, 283–293.
[11] Corvinus, F.M., Orth, C., Moriggl, R., Tsareva, S.A., Wagner, S., Pfitzner, E.B., Baus, D., Kaufmann, R., Huber, L.A., Zatloukal, K.( 2005). Persistent STAT3 activation in colon cancer is associated with enhanced cell proliferation and tumor growth. Neoplasia, 7, 545–555.
[12] Kalluri, R. (2003). Basement membranes: Structure, assembly and role in tumour angiogenesis. Nat. Rev. Cancer, 3422–433.
[13] Gibbs, C.P., Kukekov, V.G., Reith, J.D., Tchigrinova, O., Suslov, O.N., Scott, E.W., Ghivizzani, S.C., Ignatova, T.N., Steindler, D.A. (2005). Stem-like cells in bone sarcomas: Implications for tumorigenesis. Neoplasia 7, 967–976.
[14] Wang, Y., Shen, Y., Wang, S., Shen, Q., and Zhou, X. (2018). The role of STAT3 in leading the crosstalk between human cancers and the immune system. Cancer Lett 415, 117-128.
[15] Wang, S.W., and Sun, Y.M. (2014). The IL-6/JAK/STAT3 pathway: potential therapeutic strategies in treating colorectal cancer. Int J Oncol 44, 1032-1040.
[16] Johnson,D.E., O’Keefe, R.A., and Grandis, J.R. (2018). Targeting the IL-6/JAK/STAT3 signalling axis in cancer. Nat Rev Clin Oncol 15, 234–248.